近日，南京信息工程大学人工智能学院智能医学图像计算江苏高校重点实验室甘晓教授和环境科学与工程学院高北副教授多学科交叉团队合作在环境科学领域顶级期刊 Environmental Science & Technology（中科院一区 Top 期刊，影响因子 IF=11.3）发表题为 “A Protein Interactome-Based Framework Reveals the General Toxicity of Chemicals（基于蛋白质相互作用组的框架揭示了化学物质的总体毒性）” 的研究论文。该论文建立了基于人类蛋白质互作网络（PPI）的化学药品共性毒理理论和毒性预测方法，首次从系统层面揭示化学品引起疾病的共性规律，建立了全新的多学科交叉毒理学研究范式。
研究背景
理解化学药品的毒性是保障公共健康的核心需求。而当前医药、农业、工业领域新化学药品数量激增，传统毒理学评估方式已难以应对。传统方法依赖脊椎动物实验，不仅耗时、昂贵、通量低，还存在伦理争议，更无法揭示多蛋白协同参与的复杂毒理机制。现有计算毒理学方法存在显著局限，例如很多建模多为 “黑箱模型”，缺乏明确的毒性机制解释；基于特定靶标的筛选方法（如 ToxCast、Tox21）仅能捕捉化学药品对直接结合蛋白的作用，无法捕捉由蛋白质互作组（PPI）介导的间接作用。因此，亟需理论框架和方法，从全局的视角揭示化学品与疾病的毒理机制，建立机制性、通用性的化学药品毒性预测方法。
图1. 论文逻辑框架及主要结果汇总
研究结果
甘晓教授和高北副教授联合团队在此论文中提出基于人类蛋白质互作网络的理论框架，揭示化学药品毒性可由化合物靶标与疾病关联蛋白模块的拓扑邻近关系给出普遍性的解释。论文首先提出，化学品靶标与疾病关联蛋白在人类PPI网络上越邻近，化学品越易诱发该疾病，并通过比较毒理基因组数据库（CTD）的3679种化学品与280种疾病数据，系统验证了网络邻近性对化学品-疾病关联具有通用性较强的预测能力，整体AUROC显著优于随机水平，且对99.3%的疾病和98.7%的化学品类别具有预测能力，最高AUROC达0.79。
图 2. 论文提出基于人类蛋白质互作网络的化学品毒理理论框架及大数据验证
随后，论文以多效唑（paclobutrazol，一种农药）为例，通过斑马鱼急性毒性实验，验证其形态异常与网络预测疾病的高度吻合，证实理论框架对急性毒性的准确预测作用。同时，论文通过人类暴露组（Human Exposome）数据分析，证实36组具备显著相关性的化学品-慢性疾病对符合网络邻近规律，系统验证了本文理论框架对慢性疾病的有效性。
图3：论文提出基于人类蛋白质互作网络的化学品毒理理论框架及大数据验证
然后，论文通过应用网络邻近规律进行预测，首次揭示多效唑（paclobutrazol）具备升高血糖、降低胰岛素的毒性，证明PPI可以作为发现化学品新毒性的有效工具。同时，应用网络邻近规律能够解释COVID药物实验中的呈现毒性的药物。最后，论文证实基于网络邻近规律的化学品-毒性预测方法能够成功捕捉“间接命中”（indirect hit）的毒理/药理模式，阐明当前常用的针对特定靶标的筛选研究方法并不能捕捉大部分毒理和药理，表明基于网络间接关系方法的毒理/药理研究方法的优越性。以上应用证明该论文提出的理论框架在化学品健康风险评估、药物安全评价方向具备显著应用潜力。
图4: 本文提出的新理论实现了以下应用：（1）预测并实验证实化学品的新毒性；（2）揭示新冠药物实验中的药物毒性；（3）揭示大部分化学品毒理来自蛋白质间接相互作用，并非直接靶向作用。
意义与展望
该研究首次从系统层面提出化学药品存在共性毒理规律这一新科学问题，并通过 “大数据 - 理论 – 实验验证 - 应用”实现完整科学研究闭环并予以系统验证。该研究从传统的化学结构层面推进到了蛋白质网络调控层面，建立了多学科交叉的毒理学研究新范式，为环境污染物风险评估、药物副作用预测、新化学品安全评价等提供了新工具。该研究进一步揭示毒理与药理在蛋白质网络上具备共性的拓扑邻近关系，提示毒理与药理在蛋白质相互作用角度的同源性，有望催生新的研究方向。未来可结合多模态数据（如化学药品剂量 - 反应关系、单细胞测序数据）与人工智能技术，进一步提升毒性预测的准确性、解释性与自动化程度，为环境健康领域的前沿挑战提供系统性解决方案，推动化学品安全与公共健康研究的创新发展。
本文作者介绍
甘晓，南京信息工程大学人工智能学院教授、智能医学工程系主任，江苏特聘教授，智能医学图像计算江苏高校重点实验室和智慧医疗研究院核心成员。他在美国宾夕法尼亚州立大学物理系获得博士学位，师从美国科学院院士Réka Albert教授及网络科学奠基人、美国科学院院士Albert-László Barabási教授，从事网络科学与生物医药的交叉学科研究，聚焦如何通过生物网络和其拓扑性质，建立数学模型揭示多尺度生物复杂系统的整体性机制。在Science Advances, PNAS，Environmental Science & Technology， PLOS Biology等高水平期刊发表论文10篇，Google scholar总引用1000余次。研究成果入选中华中医药学会“2023年度中医药十大学术进展”，2篇论文入选ESI高引用论文。
高北，南京信息工程大学环境科学与工程学院副教授，江苏省高层次人才培养计划333工程入选者、紫金山英才计划入选者，美国佐治亚大学环境健康系博士。师从环境毒理学家Kun Lu教授，以第一作者或通讯作者（含共同一作/通讯）发表期刊论文40余篇，包括Nature Communications, Environmental Health Perspectives、Environmental Science & Technology等，Google scholar总引用5400余次，h-index 37。入选2022、2023、2024、2025年斯坦福大学评选的“World Top 2% Scientists”。现任Frontiers in Nutrition杂志副主编，Environmental Health Perspectives、Metabolites杂志编委。
该论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.5c08341
